IBD, le cellule intestinali possono restare fragili anche in remissione

Nelle persone con malattia infiammatoria intestinale, le cellule del rivestimento dell’intestino possono restare vulnerabili anche quando i sintomi sono sotto controllo. Questa fragilità potrebbe contribuire alle successive riacutizzazioni, secondo uno studio pubblicato su Science, ma i risultati non permettono ancora di prevedere quali pazienti avranno una ricaduta.

Il morbo di Crohn e la colite ulcerosa sono le principali forme di malattia infiammatoria intestinale (IBD), caratterizzate da un’infiammazione cronica del tratto digerente. Le cure possono portare alla remissione, cioè a una fase in cui l’attività della malattia si attenua, ma non sempre impediscono che si ripresenti.

Morbo di Crohn. Intestino crasso e tenue umano con segmenti sani e infiammati che interessano gli strati della parete intestinale. I segmenti colpiti si alternano a quelli non colpiti. Primo piano di una sezione trasversale della parete intestinale, con tessuto adiposo circostante e fissurazioni — Il morbo di Crohn, una forma di malattia infiammatoria intestinale, è un’infiammazione della parete intestinale.
CDC

La ricerca, guidata da studiosi del Walter and Eliza Hall Institute australiano, ha analizzato oltre 900 biopsie intestinali — piccoli campioni di tessuto — prelevate da 80 persone, con e senza IBD. La maggior parte dei pazienti con IBD aveva una malattia inattiva o lievemente attiva. Il gruppo ha esaminato il rivestimento intestinale, uno strato protettivo che si rinnova continuamente.

In condizioni normali, la morte cellulare controllata elimina le cellule danneggiate o non più necessarie, mentre le cellule staminali ne producono di nuove. I ricercatori hanno osservato che l’infiammazione può alterare il comportamento delle cellule intestinali, rendendole più sensibili ai segnali che innescano una morte anomala. Alcuni di questi segnali erano presenti anche in tessuti senza infiammazione evidente: un indizio che le alterazioni potrebbero persistere sotto una superficie apparentemente sana.

«L’intestino può conservare una vulnerabilità che non emerge dai soli sintomi», ha dichiarato a ScienceAlert Britt Christensen, gastroenterologa e responsabile dell’Unità per le malattie infiammatorie intestinali del Royal Melbourne Hospital. «Questo indica che la remissione clinica non significa sempre che la biologia sottostante sia tornata alla normalità», ha aggiunto.

Per studiare più da vicino la risposta delle cellule, i ricercatori hanno coltivato minuscoli tessuti intestinali a partire da campioni umani. Questi modelli di laboratorio, chiamati organoidi, permettono di osservare come le cellule reagiscono all’infiammazione. Altri esperimenti hanno impiegato cellule umane su un chip, riproducendo alcune caratteristiche dell’IBD.

Le prove hanno messo in luce un legame inatteso tra due forme di morte cellulare. Nei tessuti dei pazienti sono stati rilevati segnali associati alla necroptosi, un processo che può rompere le cellule e liberare sostanze capaci di alimentare l’infiammazione. Tuttavia, quando gli organoidi sono stati esposti a segnali infiammatori, le cellule sono morte soprattutto per apoptosi, un processo più ordinato di smantellamento cellulare. Nelle condizioni sperimentali utilizzate, bloccare la necroptosi non ha impedito la morte delle cellule. Di conseguenza, farmaci diretti contro un segnale osservato nei tessuti malati potrebbero non essere sufficienti, da soli, a proteggerle.

In laboratorio, la rimozione di specifici geni ha protetto alcuni tipi di cellule. Occorrono però ulteriori studi per capire se questi meccanismi possano essere bersagliati in sicurezza nei pazienti.

Il gruppo ha poi verificato se i segnali osservati nei tessuti fossero associati a successive ricadute. Dei 52 pazienti con IBD, 30 avevano dati di follow-up raccolti nell’arco di due o tre anni: 16 hanno avuto una riacutizzazione che ha richiesto di intensificare o modificare la terapia, mentre 14 sono rimasti stabili. Gli altri 22 pazienti non sono stati seguiti ulteriormente.

Chi ha avuto una ricaduta presentava inizialmente livelli più elevati di un marcatore legato alla segnalazione della morte cellulare rispetto alle persone senza IBD. Il confronto, tuttavia, non dimostra che il marcatore possa identificare in anticipo chi avrà una riacutizzazione. Inoltre, i pazienti che sono poi ricaduti mostravano già un’infiammazione microscopica più marcata. Studi più ampi dovranno chiarire se questi segnali aggiungano informazioni utili alle misurazioni dell’infiammazione già impiegate. «I risultati del follow-up sono promettenti, ma preliminari», ha avvertito Christensen.

Per ora, i risultati possono aiutare a spiegare perché l’IBD si ripresenti, ma non costituiscono un test utilizzabile dai medici per prevedere una ricaduta. «Proteggere il rivestimento intestinale e la sua capacità di rigenerarsi potrebbe quindi affiancare le terapie che controllano l’infiammazione», ha affermato Christensen.

Le vie della morte cellulare svolgono anche funzioni essenziali, come eliminare cellule danneggiate o potenzialmente cancerose. «Non abbiamo dimostrato che bloccare questi meccanismi prevenga in sicurezza le riacutizzazioni nei pazienti», ha precisato Christensen. L’obiettivo a lungo termine è raggiungere quella che definisce «guarigione molecolare»: intervenire sulle alterazioni cellulari che persistono anche quando la guarigione sembra completa. Resta da verificare se questo approccio possa aiutare a mantenere i pazienti in buona salute più a lungo.