La malattia di Huntington (HD) è una condizione neurologica progressiva e ereditaria che rappresenta una sfida significativa per la comunità scientifica. Questa patologia colpisce in modo profondo il movimento, le funzioni cognitive e le emozioni dei pazienti. La diagnosi di HD avviene frequentemente quando i sintomi motori diventano evidenti, solitamente tra i 15 e 20 anni. Una volta diagnosticati, i pazienti possono aspettarsi una vita media di circa 15-20 anni. La prevalenza globale della malattia è stimata in circa cinque casi ogni 100.000 individui. Sebbene non sia così comune come la malattia di Alzheimer, l’HD si manifesta in età relativamente giovane, spesso mentre le persone sono ancora attivamente impegnate nel lavoro e nella crescita della propria famiglia. È fondamentale sensibilizzare il pubblico su questa malattia per migliorare la comprensione e il supporto ai pazienti e alle loro famiglie.
immagini di sasirin pamai/Canva
Origini e meccanismi della malattia di Huntington
Attualmente, non esiste una cura definitiva per l’HD. Tuttavia, recenti ricerche stanno aprendo nuove prospettive di speranza. Le origini della malattia sono rimaste avvolte nel mistero sin dalla sua scoperta nel 1993, quando i ricercatori identificarono che la malattia è causata da ripetizioni anomale di tre nucleotidi (C, A e G) nel gene Huntingtin (HTT). Queste ripetizioni portano alla produzione di una forma mutante della proteina huntingtin. In individui sani, il numero di ripetizioni è inferiore a 35, mentre lunghezze superiori a 39 sono associate all’insorgenza della malattia. È interessante notare che un numero maggiore di ripetizioni è correlato a un inizio anticipato dei sintomi. La comprensione di questi meccanismi è cruciale per lo sviluppo di trattamenti efficaci.
Espansione somatica e implicazioni cliniche
Oltre alla lunghezza delle ripetizioni CAG ereditate, è stato osservato che questa sequenza tende a espandersi nel corso della vita, un fenomeno noto come espansione somatica. La scoperta del 1993 suscitò un notevole entusiasmo, poiché consentiva di identificare i membri di una famiglia a rischio di sviluppare l’HD. Tuttavia, emersero anche preoccupazioni etiche e di salute mentale, evidenziando la necessità di un adeguato supporto psicologico per le famiglie coinvolte. Inizialmente, si nutrivano aspettative elevate riguardo alla possibilità di sviluppare rapidamente una cura. È essenziale continuare a monitorare i portatori dell’espansione del gene HD per comprendere meglio la progressione della malattia.
Studi recenti e progressi nella ricerca
Numerosi studi hanno esaminato i portatori dell’espansione del gene HD fino a 25 anni prima della comparsa dei sintomi. Anche in assenza di problemi motori, sono stati riscontrati cambiamenti significativi nelle funzioni cognitive, nell’umore e nella struttura cerebrale. In particolare, i cambiamenti iniziano in una parte chiamata striato, fondamentale per il controllo del movimento, dove si verifica la morte di specifici neuroni. Con il progredire della malattia, il danno si estende ad altre aree cerebrali, come la corteccia, che gioca un ruolo cruciale nelle funzioni cognitive, e la sostanza bianca, che connette diverse regioni del cervello. Questi risultati evidenziano l’importanza di una diagnosi precoce e di un intervento tempestivo.
Nuove terapie e speranze per il futuro
Recentemente, i ricercatori Sarah Tabrizi ed Edward Wild dell’University College London hanno riportato risultati promettenti nel trattamento dell’HD. Sebbene i dati siano ancora in attesa di revisione paritaria e pubblicazione, sono stati comunicati attraverso un annuncio di uniQure, una società biotecnologica statunitense. In questo studio, è stata testata la terapia genica AMT-130, progettata per ridurre la produzione della proteina huntingtin mutante tossica, su 29 pazienti con diagnosi clinica di HD, di età compresa tra 25 e 65 anni. I risultati hanno evidenziato un rallentamento del declino cognitivo nei test neuropsicologici standard, in particolare per quanto riguarda la velocità di elaborazione e la capacità di lettura. Un dato significativo per i medici è stato il calo dei livelli di neurofilamento leggero nel liquido cerebrospinale, un marcatore generale della neurodegenerazione, che è sceso al di sotto dei livelli di base dopo tre anni di follow-up. Questo suggerisce che la terapia potrebbe avere un effetto protettivo sulle cellule cerebrali, piuttosto che limitarsi a mascherare i sintomi. Si nutre la speranza che in futuro sarà possibile somministrare trattamenti sicuri ed efficaci nelle fasi iniziali della malattia.
Progetti di ricerca e collaborazioni
L’obiettivo è che le persone portatrici dell’espansione del gene HD possano beneficiare di un miglioramento delle funzioni cognitive e delle emozioni, oltre a una riduzione dei sintomi motori, contribuendo così a una migliore qualità della vita e, potenzialmente, a un allungamento dell’aspettativa di vita. Questo è il motore del nostro nuovo progetto di ricerca, una collaborazione tra UCL e l’Università di Cambridge, denominato HD-Young Adult Study. Lo studio ha coinvolto 131 partecipanti, di cui 64 con l’espansione del gene HD e 67 controlli, reclutati molto prima dell’insorgenza prevista della malattia, circa 24 anni prima. Sono state raccolte informazioni dettagliate su cognizione, umore e comportamento, insieme a scansioni cerebrali e analisi di sangue e altri fluidi biologici per valutare la salute delle cellule cerebrali. Questi dati sono fondamentali per comprendere meglio la malattia e sviluppare trattamenti mirati.
Osservazioni e conclusioni
Nelle fasi iniziali dello studio, sono stati osservati alcuni aumenti nei marcatori di neurodegenerazione, con effetti limitati sul volume cerebrale e sulla cognizione. Poiché i circuiti striatali sono compromessi precocemente nell’HD, abbiamo voluto indagare se la flessibilità cognitiva, ovvero la capacità di adattarsi a diversi approcci e prospettive, fosse influenzata in questa fase precoce nei portatori dell’espansione del gene HD. I risultati hanno rivelato lievi interruzioni nella flessibilità cognitiva, correlate a modifiche nella connettività di questi circuiti. Questo gruppo è stato seguito circa 4,5 anni dopo, e i cambiamenti in molte misure sono diventati più evidenti. È cruciale continuare a monitorare questi cambiamenti per migliorare le strategie di intervento.
In collaborazione con l’Università di Glasgow, abbiamo dimostrato che l’espansione somatica, ovvero l’aumento della sequenza CAG nel corso della vita, può fornire informazioni cruciali sulla progressione della malattia. Questo studio è stato il primo a dimostrare in esseri umani viventi che una maggiore velocità di espansione somatica è correlata a una progressione più rapida della malattia. Questo potrebbe spiegare perché individui con la stessa lunghezza CAG ereditata nel gene Huntingtin possano presentare un’insorgenza della malattia a tempi diversi. Durante il nostro studio, sono emersi deficit cognitivi, in particolare in un processo cognitivo specifico. I risultati hanno rivelato precoci difficoltà di attenzione sostenuta nei partecipanti con sequenze CAG espanse, associate a cambiamenti nei circuiti cerebrali nella giunzione frontale inferiore, un’area coinvolta nell’attenzione. Curiosamente, questa regione cerebrale è anche collegata alle difficoltà di concentrazione riscontrate in persone con ADHD, suggerendo che l’interruzione dell’attenzione sostenuta nell’HD potrebbe riflettere un processo neurodevelopmentale piuttosto che un processo neurodegenerativo in questa fase iniziale della malattia.
Questi risultati indicano l’esistenza di una finestra di opportunità per il trattamento, potenzialmente decenni prima che i sintomi motori si manifestino, in cui i portatori dell’espansione del gene HD possono funzionare normalmente, nonostante presentino misure rilevabili di lieve neurodegenerazione. Identificare questi marcatori precoci della malattia è fondamentale per futuri studi clinici, al fine di valutare l’efficacia dei trattamenti e il loro impatto sulla qualità della vita. Inoltre, con l’approvazione di farmaci in grado di rallentare la progressione della malattia, piuttosto che limitarsi a trattare i sintomi, si potrebbe intervenire in una fase precoce per migliorare il benessere dei pazienti. Ci auguriamo che i rapidi progressi nella comprensione e nel trattamento dell’HD possano portare, nel prossimo futuro, a significativi benefici per i pazienti.
Barbara Jacquelyn Sahakian, Professoressa di Neuropsicologia Clinica, Università di Cambridge, e Christelle Langley, Ricercatrice Post-Dottorato, Neuroscienze Cognitive, Università di Cambridge. Questo articolo è ripubblicato da The Conversation sotto una licenza Creative Commons. Leggi l’articolo originale.
