Nuove scoperte sui macrofagi nel trattamento del melanoma

Negli ultimi quindici anni, i farmaci inibitori dei checkpoint immunitari hanno trasformato il panorama terapeutico del melanoma, il tipo di cancro della pelle più aggressivo. Questi farmaci hanno mostrato risultati eccezionali in alcuni pazienti, mentre in altri si sono rivelati inefficaci. Le ragioni di questa variabilità rimangono poco chiare, ma una recente ricerca ha messo in evidenza il comportamento di cellule immunitarie chiamate macrofagi, che attaccano le cellule di melanoma in tempo reale. Questi risultati potrebbero fornire importanti indicazioni su come rendere le terapie immunologiche più efficaci per un numero maggiore di pazienti. La comprensione del ruolo dei macrofagi potrebbe rappresentare una svolta nel trattamento del melanoma e di altri tumori.

Tipologie di tumori: “caldi” e “freddi”

Uno degli autori della ricerca, Yuki Keith, ha lavorato come dermatologa in Giappone, trattando pazienti affetti da melanoma. In collaborazione con Tri Phan, direttore di un laboratorio presso il Garvan Institute di Sydney, ha approfondito le ragioni per cui gli inibitori dei checkpoint immunitari non funzionano per molti pazienti. Il fallimento del trattamento è comune nei tumori definiti “freddi”, in cui l’ambiente tumorale ostacola l’azione delle cellule T, un tipo di cellula immunitaria. Uno degli obiettivi principali del laboratorio è comprendere come trasformare i tumori “freddi” in “caldi”, consentendo così alle cellule T di infiltrarsi e distruggere le cellule tumorali. Questa trasformazione potrebbe migliorare significativamente l’efficacia delle terapie immunologiche.

• Identificazione dei tumori “caldi” e “freddi”
• Ruolo delle cellule T nel trattamento del melanoma
• Strategie per trasformare i tumori “freddi” in “caldi”

Le scoperte recenti suggeriscono che i macrofagi, un altro tipo di cellula immunitaria, potrebbero essere cruciali in questo processo di trasformazione. Comprendere il loro ruolo potrebbe aprire nuove strade per il trattamento del melanoma e di altri tumori.

I macrofagi: custodi trascurati del sistema immunitario

Nel 1908, il zoologo russo Ilya Mechnikov ricevette il Premio Nobel per la scoperta della fagocitosi, un processo attraverso il quale i macrofagi, definiti “grandi mangiatori”, inglobano e rimuovono detriti cellulari e tessuti danneggiati. Queste cellule sono spesso considerate i custodi silenziosi del corpo, ma il loro ruolo nel contesto del cancro è stato frequentemente sottovalutato. A differenza di altre cellule immunitarie che circolano nel sangue, i macrofagi sono residenti nei tessuti e rimangono in posizioni fisse. Studi precedenti tendevano a considerare i macrofagi come un’unica entità, ma le nostre osservazioni hanno rivelato che esistono diverse varietà di macrofagi, ognuna localizzata in strati distinti della pelle. Questa diversità potrebbe essere fondamentale per comprendere come i macrofagi interagiscono con le cellule tumorali.

Un particolare tipo di macrofagi, identificato grazie alla presenza della proteina CD169, si trova in una zona profonda della pelle, nota come ipoderma. Abbiamo osservato che questi macrofagi si dispongono attorno ai margini di un tumore di melanoma, come se cercassero di isolarlo. Riducendo il numero di macrofagi, abbiamo notato un aumento delle dimensioni dei melanomi, suggerendo che questi custodi stessero effettivamente limitando la crescita tumorale. Questa scoperta sottolinea l’importanza dei macrofagi nel controllo della progressione del melanoma.

Osservare le cellule tumorali in azione

Per comprendere il ruolo specifico dei macrofagi CD169 positivi, abbiamo utilizzato una tecnica di imaging avanzata chiamata microscopia a due fotoni in vivo. Questa metodologia ci ha permesso di osservare in tempo reale i processi biologici che avvengono nei tessuti vivi. I risultati sono stati sorprendenti: i macrofagi stavano attivamente “rosicchiando” e inglobando cellule di melanoma vive. Sebbene avessimo già documentato macrofagi che fagocitavano cellule morte, non avevamo mai assistito a un macrofago che attaccasse una cellula di melanoma viva in un organismo modello. Questa osservazione potrebbe rivoluzionare la nostra comprensione delle interazioni tra il sistema immunitario e le cellule tumorali.

Inoltre, i nostri colleghi del Melanoma Institute Australia hanno analizzato campioni di pazienti umani affetti da melanoma, trovando popolazioni simili di macrofagi esprimenti CD169 ai margini del tumore, suggerendo un possibile ruolo protettivo. Questi risultati potrebbero avere implicazioni significative per lo sviluppo di nuove terapie immunologiche.

Mobilitare la cavalleria: implicazioni per le terapie immunologiche

I macrofagi non si limitano a rimuovere i detriti; possono anche attivare il sistema immunitario in risposta a minacce. Dopo aver digerito i detriti, possono esporli come una “bandiera rossa” biologica, indirizzando le cellule T a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Tuttavia, le motivazioni che spingono un macrofago a smaltire silenziosamente i detriti piuttosto che attivare il sistema immunitario rimangono poco chiare. Poiché i macrofagi CD169 sono strategicamente posizionati attorno ai tumori, riteniamo che possano detenere la chiave per attivare una risposta immunitaria efficace. Questa attivazione potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico per migliorare la risposta ai trattamenti contro il melanoma.

I macrofagi sono presenti nella maggior parte dei tumori solidi, inclusi il glioblastoma e il cancro al seno, rappresentando un’armata già pronta per essere mobilitata. Il nostro prossimo obiettivo è comprendere in dettaglio come questi macrofagi possano fagocitare cellule tumorali vive e comunicare il pericolo alle cellule T, in modo da sviluppare nuovi trattamenti che sfruttino questa popolazione cellulare. La ricerca in questo campo potrebbe portare a innovazioni significative nella lotta contro il cancro.

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Yuki Keith, Ricercatrice Post-Dottorato, Immunologia, Garvan Institute e Tri Phan, Direttore del Programma – Immunologia di Precisione / Capo Laboratorio, Garvan Institute

Questo articolo è ripubblicato da The Conversation con una licenza Creative Commons.